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以免疫检查点阻断剂为代表的免疫治疗已成为晚期（如玄色素瘤、肾癌、胃癌、肠癌和肺癌等）的垂危治疗妙技，但临床推行解说惟有约20%的患者有用。

以往的商量已发现了一些免疫检查点阻断治疗的生物记号物，如突变负荷、PD-L1抒发水平、瘤内免疫浸润等。临床推行发现具有这些分子特征的患者中，免疫检查点阻断剂的疗效杂沓不皆。由于免疫检查点阻断剂用度上流，具有潜在的不良反应，是以急需寻找瞻望免疫检查点阻断治疗疗效的生物记号物。

SETD2是催化组卵白H3K36me3修饰的甲基滚动酶，约5%的东说念主类肿瘤中（如胃肠间质瘤、胰腺癌、、肾癌和前哨腺癌等）存在SETD2失活突变。但现在尚未拓荒出特异性靶向SETD2残障并裸浮现治疗出息的药物。

2023年12月6日，中国科学院上海养分与健康商量所王跃祥商量组妥洽舟师军医大学从属长海病院泌尿外科主任王林辉栽培团队，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表了题为：Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway 的商量长文。

该商量解说了肿瘤细胞内源性SETD2失活是免疫检查点阻断治疗反馈的生物记号物，并揭示了SETD2-NR2F1-STAT1信号轴重塑肿瘤免疫微环境、介导免疫检查点阻断治疗疗效的分子机制。

中国科学院上海养分与健康商量所达成业博士郑旭芬，在读博士生罗宇翔和熊阳杰在王跃祥商量员的诱骗下，系统分析了1662例过程免疫检查点阻断治疗的晚期癌症患者的临床用药和分子组学数据，发现免疫检查点阻断治疗对具有SETD2突变的患者后果更好。

商量团队应用多个回来性的临床商量数据，考据了SETD2突变的癌症患者（如肾癌、玄色素瘤和肺癌等）免疫治疗后具有更佳的临床预后。应用免疫功能平时/残障的小鼠肿瘤模子和单细胞测序，解说了肿瘤细胞Setd2敲除重塑肿瘤免疫微环境并增强免疫治疗疗效。分子机制上，通过整合ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，揭示了SETD2失活通过镌汰NR2F1基因上H3K36me3修饰和其运转子相近区域的染色质洞开性从而减少NR2F1的转录，促进STAT1的抒发，进而促进CD8+ T细胞的浸润以及PD-L1的抒发，提倡SETD2-NR2F1-STAT1信号轴介导免疫治疗疗效的分子机制。

图注：SETD2失活重塑肿瘤免疫微环境、增强肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗的敏锐性。（左）：SETD2平时表示作用，染色质洞开性强，NR2F1抒发水平高，羁系STAT1转录激活。（右）：SETD2失活时染色质洞开性差，NR2F1抒发水平低，STAT1转录增强。重塑肿瘤免疫微环境，增强肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗的敏锐性。

该论文不仅揭示了肿瘤中SETD2-NR2F1-STAT1信号轴调控免疫检查点阻断治疗疗效，也为SETD2失活的恶性肿瘤（包括胰腺癌、玄色素瘤、肾癌和胃肠间质瘤等）提供了免疫检查点阻断疗法的治疗计谋。

中国科学院上海养分与健康商量所郑旭芬、罗宇翔、熊阳杰为该论文的共同第一作家, 中国科学院上海养分与健康商量所王跃祥商量员和舟师军医大学从属长海病院泌尿外科主任王林辉栽培为共同通信作家。该责任还受到舟师军医大学从属长海病院甘欣欣、上海养分与健康商量所所级巨匠技巧中心实验动物技巧平台王恺和翁忠辉的营救和匡助。

论文衔尾：

https://jitc.bmj.com/content/11/12/e007678