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以免疫查验点阻断剂为代表的免疫调整已成为晚期（如玄色素瘤、肾癌、胃癌、肠癌和肺癌等）的首要调整技能，但临床实行讲解惟有约20%的患者有用。

以往的狡计已发现了一些免疫查验点阻断调整的生物标记物，如突变负荷、PD-L1抒发水平、瘤内免疫浸润等。临床实行发现具有这些分子特征的患者中，免疫查验点阻断剂的疗效杂沓不皆。由于免疫查验点阻断剂用度股东，具有潜在的不良反应，是以急需寻找瞻望免疫查验点阻断调整疗效的生物标记物。

SETD2是催化组卵白H3K36me3修饰的甲基转移酶，约5%的东谈主类肿瘤中（如胃肠间质瘤、胰腺癌、、肾癌和前哨腺癌等）存在SETD2失活突变。但现在尚未汲引出特异性靶向SETD2颓势并表深远调整远景的药物。

2023年12月6日，中国科学院上海养分与健康狡计所王跃祥狡计组和解舟师军医大学附属长海病院泌尿外科主任王林辉讲解团队，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表了题为：Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway 的狡计长文。

该狡计讲解了肿瘤细胞内源性SETD2失活是免疫查验点阻断调整反应的生物标记物，并揭示了SETD2-NR2F1-STAT1信号轴重塑肿瘤免疫微环境、介导免疫查验点阻断调整疗效的分子机制。

中国科学院上海养分与健康狡计所好意思满业博士郑旭芬，在读博士生罗宇翔和熊阳杰在王跃祥狡计员的疏导下，系统分析了1662例历程免疫查验点阻断调整的晚期癌症患者的临床用药和分子组学数据，发现免疫查验点阻断调整对具有SETD2突变的患者后果更好。

狡计团队哄骗多个归来性的临床狡计数据，考证了SETD2突变的癌症患者（如肾癌、玄色素瘤和肺癌等）免疫调整后具有更佳的临床预后。哄骗免疫功能泛泛/颓势的小鼠肿瘤模子和单细胞测序，讲解了肿瘤细胞Setd2敲除重塑肿瘤免疫微环境并增强免疫调整疗效。分子机制上，通过整合ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，揭示了SETD2失活通过裁减NR2F1基因上H3K36me3修饰和其运转子掌握区域的染色质洞开性从而减少NR2F1的转录，促进STAT1的抒发，进而促进CD8+ T细胞的浸润以及PD-L1的抒发，建议SETD2-NR2F1-STAT1信号轴介导免疫调整疗效的分子机制。

图注：SETD2失活重塑肿瘤免疫微环境、增强肿瘤细胞对免疫查验点阻断调整的明锐性。（左）：SETD2泛泛发挥作用，染色质洞开性强，NR2F1抒发水平高，阻挠STAT1转录激活。（右）：SETD2失活时染色质洞开性差，NR2F1抒发水平低，STAT1转录增强。重塑肿瘤免疫微环境，增强肿瘤细胞对免疫查验点阻断调整的明锐性。

该论文不仅揭示了肿瘤中SETD2-NR2F1-STAT1信号轴调控免疫查验点阻断调整疗效，也为SETD2失活的恶性肿瘤（包括胰腺癌、玄色素瘤、肾癌和胃肠间质瘤等）提供了免疫查验点阻断疗法的调整战术。

中国科学院上海养分与健康狡计所郑旭芬、罗宇翔、熊阳杰为该论文的共同第一作家, 中国科学院上海养分与健康狡计所王跃祥狡计员和舟师军医大学附属长海病院泌尿外科主任王林辉讲解为共同通信作家。该责任还受到舟师军医大学附属长海病院甘欣欣、上海养分与健康狡计所所级巨匠时候中心现实动物时候平台王恺和翁忠辉的救济和匡助。

论文测度：

https://jitc.bmj.com/content/11/12/e007678